周六绿茶冬天里的一把火

恶性综合征(Neurolepticmalignantsyndrome，NMS)在年由法国学者Delay及其同事首次报道，年被Delay与Deniker在《临床神经病手册》中首次描述为抗精神病药所致恶性症状群。几乎所有的抗精神病药物均可引起，发生率为0.5%-1.0%，以肌强直、震颤、发热、自主神经功能紊乱、精神状态改变、白细胞及肌酸激酶(CK)水平升高为特征。若不能及时识别和处理NMS，可导致患者持久的功能损害或死亡。

非典型抗精神病药物上市后，就有其所致的NMS案例报道，第一例报道是氯氮平所致。总体说来，非典型抗精神病药物所致NMS的发生率较低，来自同一个药物监测数据库的两份报告显示，接受奥氮平治疗者的NMS年发生率为0.‰，接受各种非典型抗精神病药物治疗者的NMS年发生率为0.‰。而Gurrera等Meta分析显示，典型抗精神病药物所致NMS的发生率为0.17‰-32‰。

1.危险因素1.1药物因素

NMS在药物治疗的任何阶段都可发生，多数发生在治疗的起始数月或者剂量更改之后；药物剂量过大及剂量增加过快；给药途径，一般肌内注射或静脉给药风险更大；高效价及油性长效贮库型抗精神病药；联合用药；一代抗精神病药物较二代抗精神病药有更高的致病风险。

1.2患者因素

高发年龄20-30岁，男性比例明显高于女性，可能原因如下：

(1)男性肌肉组织多，容易出现肌肉强直及产热；

(2)男性汗腺对温度更敏感，出汗更明显；

(3)男性精神障碍患者更多，更容易暴露于抗精神病药；

(4)男性取得相同的疗效所需要的抗精神病药剂量较大或者加量较快。一般躯体状况差，有多种合并症患者，伴有兴奋躁动、拒食、拒饮、脱水、多发创伤、感染、手术患者，既往发生过NMS或紧张症患者，身体约束、处于高热环境的患者更容易出现NMS。NMS具有遗传倾向。

2.NMS的临床特征

NMS表现为四大典型症状：肌张力障碍(肌强直、肌紧张)、高热(可达41℃-42℃)、意识障碍、自主神经系统症状(大汗、心动过速、血压不稳等)。实验室检查可见白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、CK活性升高、血铁、镁、钙水平降低。

常见症状有发热(发生率分别为91.0%、90.3%)、肌强直(发生率分别为70.0%、93.5%)、心动过速(发生率分别为74.0%、78.3%)、精神状态改变(发生率分别为61.0%、72.0%)和CK活性升高(发生率分别为%、93.8%)。Belvederi等综述显示，例非典型抗精神病药物所致NMS患者中，8例(5.5%)死亡，死亡者多为老年人，且低于既往研究报道的典型抗精神病药物所致NMS的死亡率(10%-20%)。及时识别NMS、尽早停用致病药物在降低死亡率方面起关键作用。

不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的某些症状发生时间不同。奥氮平和氯氮平所致NMS患者的自主神经功能紊乱症状(如恶心、呕吐及大小便失禁)最先出现；利培酮和阿立哌唑所致NMS患者的锥体外系症状(如静坐不能、运动障碍、运动迟缓、肌阵挛、反射亢进或减弱)最先出现。喹硫平所致NMS一般发生突然，除出汗和震颤外，在同一天内还会出现许多其他症状。在许多非典型抗精神病药物所致NMS病例中，肌强直及震颤出现较早，尤其是利培酮所致NMS患者(分别在NMS确诊前的1.5d和1.7d出现)，而在氯氮平所致NMS患者中，高热及心动过速是较早出现的症状(分别在NMS确诊前的2.2d和1.4d出现)。CK升高常伴随NMS的病程变化，尤其是阿立哌唑所致NMS患者。

3.化验检查

3.1肌酸激酶(CK)：约97%的患者升高，通常U/L，0U/L对NMS有预示作用。峰值一般在发热后第2天，12d后基本恢复正常。当肌强直不明显或者在NMS早期阶段肌酸激酶(CK)可能不升高，轻度升高可能与肌内注射药物及肢体约束有关。3.2血常规：白细胞、血小板增高，极少数出现血小板减少。3.3肝功能：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶升高。3.4生化：高钾、高钙、高磷、高尿酸血症、肌红蛋白尿、肌酐升高，与骨骼肌细胞坏死有关。血清铁降低，见于92%-%患者，铁缺乏可能是NMS的危险因素之一[9]，随着疾病的恢复血清铁可恢复正常。低钠低氯，尤其是在老年患者，可能的机制为：(1)抗精神病药物本身所致；(2)合并其他治疗如利尿剂；(3)抗利尿激素分泌不当；(4)入量不足。3.5炎症标记物：C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原升高，血沉增快，但无特异性。3.6心电图：QT间期延长，最严重的出现尖端扭转型室速而导致猝死。3.7脑电图：显示与代谢性脑病相一致的弥漫性慢波。3.8磁共振(MRI)：颅内可出现累及不同部位的高信号，往往是可逆性的，可能与高热有关，细胞因子释放导致血脑屏障通透性增加，出现血管源性脑水肿，也有热损伤直接导致神经细胞死亡因素。

NMS和5-HT综合征都有高热、意识障碍和植物神经功能不稳，但后者多由5-HT能药物引起，包括选择性5-HT再回收抑制剂，三环类抗抑郁剂，单胺氧化酶抑制剂及治疗偏头痛的药物等。用药后数小时即起病，以意识模糊和轻躁狂为首发症状，其中共济失调、腱反射亢进和肌震挛症状比NMS常见。5-HT综合征的CK水平正常，没有白细胞增高。

4.诊断标准

目前尚无诊断金标准，国际IEC标准已达成共识，具体标准如下：(1)在过去的72h内使用多巴胺拮抗剂或停用多巴胺兴奋剂；

(2)高热(体温多次测量≥38℃或≥.40F)；

(3)肌肉强直；

(4)精神状态的改变(意识状态下降或模糊)；

(5)CK升高(至少达到正常上限值的4倍)；

(6)自主神经系统功能紊乱，符合下列症状中的至少两项：(1)血压升高(收缩压或舒张压≥25%基础值)或血压波动(24h之内，舒张压变化≥20mmHg，收缩压变化≥25mmHg)；(2)多汗；(3)尿失禁；(7)代谢亢进：心率加快(≥25%基础值)、呼吸急促(≥50%基础值)；(8)传染性疾病、中毒性疾病、新陈代谢性疾病及神经病学疾病等的诊断检查均为阴性。

需要注意不是所有的NMS都有高热、肌强直和肌酸激酶升高，有一些轻症或不典型的NMS可能不完全符合诊断标准，因为不典型NMS的症状与抗精神病药物的副作用有重叠，所以容易导致漏诊，因此临床医生对应用抗精神病药物的患者要时刻警惕NMS的发生。

早诊断、早治疗是提高NMS治愈率的关键，对于所有服用抗精神病药物患者，一旦出现意识障碍、肌强直、发热等症状，应高度警惕NMS，血清CK水平升高有助于临床诊断。

目前证据较强的对NMS有效的药物是丹曲林钠、溴隐亭和苯二氮卓类，胆碱能药物因减少散热有导致高热加重作用而对肌强直作用轻微，不建议用于NMS。丹曲林钠是一种骨骼肌松弛剂，它通过阻碍内质网钙离子外流，干扰兴奋收缩偶联导致肌松作用，自年首次提及以来现已成为NMS治疗的常规药物，对于有轻至中度肌强直和发热的NMS早期用药效果好，对于重症病例建议与其他药物联合应用，如溴隐亭。短期用药副作用少见，常见副作用为肝炎，表现为转氨酶轻度升高至暴发性肝功能衰竭，与药物剂量及延长用药有关。不宜与钙离子拮抗剂联用，因联合用药可能导致心血管副作用。溴隐亭是一种麦角衍生物，能够有力激动突触后D2受体，主要用于帕金森的治疗，能对抗抗精神病药的多巴胺阻滞作用，可口服或经喂养管给药，从最低剂量开始，逐渐滴定至可耐受的剂量，可以单药治疗，不能突然停药。对于重症患者与丹曲林联合用药更有效，症状完全缓解可能需要两周甚至更多。苯二氮卓类早期使用能够减轻NMS症状，需要警惕呼吸抑制。

5.预后

NMS是自限性疾病，停药后平均恢复时间是7-10d，63%的患者能够自行恢复，几乎全部的患者在30d内恢复。最常见的并发症是横纹肌溶解，其他常见并发症是急性呼吸衰竭、急性肾损伤、脓毒症和其他系统性感染，呼吸衰竭是最强的独立预测因子。NMS再发可高达30%，NMS解决后需要评估抗精神病药物的再次应用或者寻找替代药物，尽量选择D2亲和性低的药物。症状消失到再次用药的洗脱期至少是5d，也有建议至少14d，如果是贮库神经阻滞剂导致的NMS洗脱期甚至需要1个月。使用抗精神病药物需要权衡利弊，观察用药后反应，时刻警惕NMS可能，尤其在治疗初始阶段，从小剂量开始并缓慢增加剂量，预防脱水、避免长时间约束，加强随访，对可能发生NMS的患者避免使用长效制剂。

病例1：恶性综合征临床特点及误诊分析

1资料与方法

选取年6月—年6月我院收治的NMS患者9例，其中男6例，女3例；年龄18-89岁；精神分裂症1例，老年性痴呆伴抑郁3例，帕金森病(PD)伴抑郁2例，脑梗死后遗症2例，脑外伤后遗症1例；服用氯氮平1例，氯氮平+氟哌啶醇1例，氯氮平+舒必利1例，利培酮+美多巴1例，奥氮平+安理申2例，氯丙嗪+奋乃静1例，氟哌啶醇1例，氯氮平+美多巴+丙戊酸钠1例。

2结果2.1临床表现

患者均发热，其中2例体温37.5-38.0℃，4例体温38.0-39.0℃，3例39℃，伴有大汗；患者肌酶均出现不同程度升高，最高达U/L；意识障碍5例；肌张力增高8例；构音障碍1例；呼吸急促，心率增快7例。

2.2误诊情况

3例患者误诊为颅内感染；2例患者误诊为不明原因发热；3例患者误诊为锥体外系反应；1例患者误诊为心理疾病。

2.3治疗及临床转归

入院后，患者均立即停用抗精神病药物，给予吸氧、抗感染、积极补液、降温、加强营养等对症支持治疗，3例锥体外系反应严重者给予安坦或溴隐亭治疗；患者在1-4周内临床症状及体征均逐渐好转，病情得到缓解，无明显后遗症。

3讨论3.2危险因素

易患NMS的危险因素主要包括：(1)年龄因素，各个年龄均可发病，相对来说，长期用药的老年患者更易发病；(2)疾病因素，以往有严重神经变性疾病，如PD、阿尔茨海默病或精神疾病，如精神分裂症等，需长期服用一种或多种抗精神病药物；(3)自身内环境紊乱，如脱水、电解质紊乱、营养不良、感染等；(4)药物因素，自身对药物敏感以及使用过程中快速增加或减少精神用药，有报道称，在抗PD药撤药过程中，易出现NMS。因此，在使用抗精神病药治疗时，如果患者存在诸多危险因素，有助于预测NMS发生，在临床实践中具有十分重要的意义。

3.3误诊原因

NMS临床表现主要为发热、肌强直、血清肌酸磷酸激酶升高等，但也有部分患者临床症状不典型，可能表现为意识障碍、血压异常、心动过速、呼吸急促、大汗，其中涉及多个系统症状体征，有些患者甚至无肌强直或发热表现，肌酶仅有轻度升高，首诊于除了神经科外的其他科室，如心内科、呼吸科等，临床医师不熟悉该病容易误诊误治，由于非神经科医师不熟悉NMS临床表现和诱因，在查体过程中，容易忽略锥体外系症状，过度







































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本文编辑：佚名
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